LAS MUTACIONES : EFECTOS Y VARIEDADES

Definición
Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.

MUTACIONES Y CANCER
El cáncer está causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y/o genes de micro ARN. Un solo cambio genético es usualmente insuficiente para que se desarrolle un tumor maligno. La mayor parte de la evidencia indica que tal desarrollo involucra un proceso de varios pasos secuenciales en los cuales ocurren alteraciones en varios, frecuentemente muchos, de estos genes.Un oncogén es un gen que, cuando es desregulado, participa en el inicio y desarrollo del cancer. Las mutaciones génicas que dan como resultado la activación de los oncogenes incrementan la posibilidad de que una célula normal se convierta en una célula tumoral. Desde la década de los '70 se han identificado docenas de oncogenes en los seres humanos. Los oncogenes, al menos en sentido figurado, son los perpetuos antagonitas de los genes supresores tumorales, los cuales actúan previniendo el daño del ADN y mantienen las funciones celulares bajo un equilibrado control. Existe mucha evidencia que apoya la noción de que la pérdida o inactivación por mutaciones puntuales de los genes supresores de tumores puede llevar a una célula a transformarse en cancerosa. Los oncogenes se originan a partir de mutaciones en genes normales, llamados proto-oncogenes. Los proto-oncogenes usualmente codifican para proteínas que ayudan a regular el ciclo celular o la diferenciación celular y se hallan frecuentemente involucrados en la transducción de señal y en la ejecución de señales mitogénicas. Se ha descubierto, por otro lado, que los micro ARNs (pequeños ARNs de 20 a 25 nucléotidos de longitud) pueden controlar la expresión de los oncogenes regulándolos negativamente.Por esa razón, las mutaciones en los micro ARNs pueden llevar a la activación de los oncogenes.

MUTACION Y EVOLUCION
Las mutaciones son la materia prima de la evolución. La evolución tiene lugar cuando una nueva versión de un gen, que originalmente surge por una mutación, aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la selección natural o a tendencias genéticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigían la evolución, pero en la actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolución es la selección natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no evolucionarían.

La selección natural actúa para incrementar la frecuencia de las mutaciones ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos con mutaciones ventajosas tienen más posibilidades de sobrevivir, reproducirse y transmitir las mutaciones a su descendencia.

La selección natural actúa para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto, está actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia mutacional. Sin embargo, la mutación desventajosa surge a la misma velocidad a la que la selección natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca están completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades genéticas que pueden transmitirse a la siguiente generación.

La selección natural no actúa sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho más frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la selección natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mínimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.

MUTACIONES GENETICAS O MOLECULARES
Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundáncia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propidades fisico-quimicas similares, por ejemplo la sustitucion de glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.

De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:

La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena
polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.

Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente
relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicasunidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.



Bases moleculares de la mutación génica
Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos:
Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición.
Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución del par AT por TA o por CG.
Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:
Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos: en la secuencia de nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.
Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había, alargándose correspondientemente la cadena.
Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.


Mutaciones espontáneas o inducidas
Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Las primeras son aquellas que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de replicación del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10 ^ -7 en células haploides y 10 ^ -14 en diploides.
Mutaciones inducidas
Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos químicos o biológicos o a radiaciones. Entre los mutágenos químicos se pueden citar:

los análogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), moléculas que se parecen estructuralmente a las bases púricas o pirimidínicas pero que muestran propiedades de apareamiento erróneas;
los agentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios químicos en una u otra base y produciendo también apareamientos erróneos;
y, por último, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2 pares de bases del ADN, separándolas entre sí.
Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma.

Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión covalente de 2 bases pirimidínicas adyacentes.

Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagénesis) en organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutágeno puede alterar la secuencia del DNA de diversas maneras como modificar químicamente las bases de G en DNA. Esta alteración en la secuencia de un gen se conoce como mutación puntual.



Mutaciones espontáneas
Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicación del ADN, las lesiones o daños fortuitos en el ADN y la movilización en el genoma de los elementos genéticos transponibles.
Errores en la replicación
Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes son:

La tautomería: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino. Las formas tautoméricas o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetónicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma enólica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de pruebas de la ADN polimerasa III.
Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicación se puede producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento erróneo deslizado". El deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que el deslizamiento de la hélice molde origina una deleción. En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutación es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.
Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento erróneo deslizado") o bien por entrecruzamiento desigual.

Lesiones o daños fortuitos en el ADN

Antennapedia en Drosophila melanogaster
D. melanogaster types (clockwise): brown eyes with black body, cinnabar eyes, sepia eyes with ebony body, vermilion eyes, white eyes, and wild-type eyes with yellow bodyDrosophila melanogaster
Drosophila melanogaster mutation: yellow cross-veinless forked fruit fly.Drosophila melanogasterPueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN:

La despurinización consiste en la ruptura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar al que está unida con pérdida de una adenina o de una guanina . Como consecuencia aparecen sitios apurínicas (o sea, sin bases púricas). Existe un sistema de reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesión es la más recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de 10.000 cada 20 horas a 37 °C.
La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino. La citosina por desaminación se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo no forma parte del ADN, existiéndo un enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidínica. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutación también genera transiciones.
Los daños oxidativos en el ADN. El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principales alteraciones que originan es la transformación de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN produce transversiones: GC→TA. [8]
[editar] Elementos genéticos transponibles
Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también reciben el nombre de elementos genéticos móviles. Por tanto, cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen. De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genéticos transponibles producen mutaciones.

Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias. En el fenómeno de la transposición no se ha encontrado una relación clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que está el transposón) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposón). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada región (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar.

Transposones en Bacterias
En Bacterias existen dos tipos de transposones:

Transposón Simple, Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con información para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica, aunque muy parecida. Cuando un transposón simple se integra en luna determinado punto del ADN aparece una repetición directa de la secuencia diana (5-12 pb).
Transposón Compuesto (Tn): contienen un elemento de inserción (IS) en cada extremo en orden directo o inverso y una región central que además suele contener informaciión de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia (RTF), poseen información en la zona central para resistencia a antibióticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).
Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres.

Introducción
Las alteraciones de la dotación diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas.
Hay 3 tipos de mutaciones cromosómicas:
Reordenamientos cromosómicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicación, deleción, inversión y translocación).
Aneuploidías:supone un aumento o disminución en el número de cromosomas.
Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.
La aneuploidia: da lugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc.
La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orígenes idénticos o distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente.
Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma.
Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequeña o ninguna pérdida de información genética.
Los lugares frágiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposición a romperse en determinadas condiciones.
El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogenética.
Variación en el número de cromosomas
En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal , dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente. Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromatidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos.
Síndrome de Klinefelter
El síndrome de Klinefelter se considera la anomalía gonosómica más común en los humanos. Los afectados presentan un cromosoma “X” supernumerario lo que conduce a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontánea.
Síndrome de Turner
El síndrome de Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por presencia de un solo cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia de todo o parte del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.

[editar] Aneuploidía
La aneuploidía es la alteración en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homólogos.

Variaciones en estructura y ordenación de los cromosomas
El otro tipo de aberración cromosómicas incluye cambios estructurales que eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, se encuentran las deleciones y las duplicaciones de gene o de parte de un cromosoma y las reordenaciones del material genético mediante las que segmentos de un cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no homologo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las transferencias se denominan translocaciones, en las que la localización de un gen esta cambiada dentro del genoma. Estos cambios estructurales se deben a una o más roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la pérdida o la reordenación del material genético. Los cromosomas pueden romperse espontáneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en celulas expuestas a sustancias químicas o a radiación. Aunque los extremos normales de los cromosomas, los telómeros, no se fusionan fácilmente con extremos nuevos de cromosomas rotos o con otros telómeros, los extremos producidos en los puntos de rotura son “pegajosos” y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y reunión no restablece las relaciones originales y si la alteración se produce en el plasma germinal, los gametos tendrán una reordenación estructural que será heredable. Si la aberración se encuentra en un homologo, pero no en el otro, se dice que los individuos son heterocigotos para la aberración. En tales casos se producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meiótica. Si no hay pérdida o ganancia de material genético, los individuos que llevan la aberración en heterocigosis en uno de los dos homólogos probablemente no quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de algunas regiones cromosómicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de “portadores” de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de presentar cambios fenotípicos.

Mutaciones cromosómicas y cáncer
La mayoría de los tumores contienen varios tipos de mutaciones cromosómicas. Algunos tumores se asocian con deleciones, inversiones o translocaciones específicos.

Las deleciones pueden eliminar o inactivar los genes que controlan el ciclo celular;
Las inversiones y las translocaciones pueden causar rupturas en los genes supresores de tumores, fusionar genes que producen proteínas cancerígenas o mover genes a nuevas ubicaciones, donde quedan bajo la influencia de diferentes secuencias reguladoras.
El papel de las mutaciones en el cáncer.
Las mutaciones en los genes regulatorios claves (los supresores de tumor y los protooncogenes) alteran el estado de las células y pueden causar el crecimiento irregular visto en el cáncer. Para casi todos los tipos de cáncer que se han estudiado hasta la fecha, parece que la transición de una célula sana y normal a una célula cancerosa es una progresión por pasos que requiere cambios genéticos en varios oncogenes y supresores de tumor diferentes. Esta es la razón por la cual el cáncer es mucho más prevalente en individuos de edades mayores. Para generar una célula cancerosa, una series de mutaciones deben ocurrir en la misma célula. Ya que la probabilidad de que cualquier gen sea mutado es muy baja, es razonable decir que la probabilidad de varias mutaciones en la misma célula es aún más improbable.

Genómicas o numéricas

La trisomía en el par cromosómico 21 en los humanos ocasiona el Síndrome de DownSon las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).

Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.
Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas.
Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser:
Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.
Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.
Monosomía X o Síndrome de Turner.
Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X.
Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.
Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.
Cromosoma extra Síndrome de Down.